临床生化检验自动化到智能化质控分析

发布时间:2020-08-19       作者:江咏梅       来源:临床实验室        浏览:2630       收藏: 0

【摘要】随着医学检验和信息化的高速发展,临床生化检验发展日新月异。如何能在全面自动化的基础上,引入基于大数据的人工智能分析,促使临床生化检验走上自动化到智能化转变的道路成为医学检验发展的必经之路。本文分别从临床生化检验分析中确保分析系统性能及优化检验流程的智能化应用(包括分析系统方法学性能评价、基于westgard 6 sigma理论智能化质控数据分析和质量指标的统计分析)及分析后检测数据的回顾性分析判断(基于患者数据的智能化全面质控分析和自动审核)这两个大的方向进行探讨,希望更多的检验从业者能加入到智能化检验的探索中。

随着基础医学的发展和高新技术的应用,临床生化检验(clinical biochemical analysis)的检测技术手段不断更新换代,从透射比浊技术、散射比浊技术,多元化发展到化学发光技术及磁性微球免疫化学技术,使免疫化学检测的检测灵敏度进入了全新量级水平[1];全新的质谱检验技术正逐步从实验基础研究进入临床实践,其精准的检测能力打破了传统生化检测的壁垒,但标准化及临床检测适宜性目前仍存在一定的挑战[2]

而在检测效率的提升及工作流程的优化中,临床生化检验也一直作为医学检验中自动化发展的排头兵,不断的推陈出新。从最初全自动生化分析仪的问世,到组合式生化分析仪及全实验室自动化(total laboratory automation,TLA)的广泛应用,打破了传统的医学检验技术分工的模式,显著提高了临床化学检验的工作效率,优化了工作流程。自动化来自于创新的硬件设施及强有力的信息软件支撑,信息化的进一步发展也能推动自动化向智能化的转变。

当今社会是信息化智能化的时代,信息技术已经越来越深入到各个领域,如何将信息化技术手段融入到临床生化检验领域,两个学科交叉互融,碰撞出火花,产生新的学科发展分支,也是我们检验从业者的值得思考的问题。鉴于上述情况,本文拟探讨依托于信息化技术手段,建立智能化数据分析平台,以实现临床生化检验领域对于全面质量控制的智能化探索。

一、生化分析系统方法学性能评价的智能化探索

分析系统的方法学性能评价是临床生化检验工作中的基础工作,在启用一套分析系统前,必须对该系统的性能进行全面的评估,了解各项性能指标是否符合标准要求。日常工作中,临床生化检验工作者通常是参照美国临床与实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)发布的方法学评价的系列文件对检测系统的精密度、正确度、分析测量范围、临床可报告范围、空白检出限、分析灵敏度、参考区间等指标进行评价。

从2012年起,国家卫生健康委员会在CLSI等文件的基础上根据我国国情做出了一定调整和改进,陆续发布了多项与定量生化检测方法学评价相关的行业标准,包括常规项目分析质量指标、方法学确认、多项式线性评价、定量项目可比性验证、参考区间建立及验证等多方面,为国内生化检验工作者在进行分析系统的方法学性能评价方面指明了道路。但在实际工作中,方法学性能评价的高质量实施仍然面临几大难题:

1. 评价标本难以收集。在方法学性能评价中,根据不同的评价指标,需要收集不同浓度的标本,其中部分浓度对于样本量的需求较大,部分项目混合血清不稳定(如免疫球蛋白等),部分项目不能稀释(如游离激素等),部分项目因为患者群体原因难以找到高值亦无可供购买的商业化样品。这些问题致使在开展方法学性能评价前必需花费大量的人力收集寻找评价样本。

2. 繁琐的检测过程。在方法学性能评价中,需要规定评价指标的顺序,部分指标需要规定评价样本的浓度检测顺序,然后在不同仪器定时定次进行检测。这一系列检测流程,持续周期长,对于工作人员的整体规划能力要求较高,如果初次结果不理想,还会面临补测等一系列问题,给工作人员带来了不小的麻烦。

3. 复杂的数据统计计算。方法学性能评价的数据收集后,需要人工分类进行统计分析。虽然有明确的文件指导,但仍需要具有良好统计基础的人员制定模板。当数据分布不理想时,还需要根据不同的目的选择合适的统计方法,最终根据统计解雇得出结论。而在方法学性能评价中,评价方法也在持续更新,对于人员的数据处理能力及学习能力也提出了挑战。

这一系列问题制约了方法学性能评价在实际生化检验工作中的开展,部分实验室在此方面的工作难以真正落到实处,更多时候流于表面形式,这也背离了方法学性能评价的初衷。而要解决以上问题,我们要从根本上降低评价的操作难度,提高工作人员依从性,这仍需要求助于大数据的智能化平台,通过其高效有序的工作,确保方法学性能评价工作保质保量的完成。

首先,智能化平台整合了TLA系统中的标本检测数据,可以根据不同项目及评价指标的需求,自动搜索符合要求的样本,并分类储存于TLA系统的标本冰箱内。同时,智能化平台整合了HIS系统中的患者信息数据,更有利收集特定人群的标本,比如进行参考区间建立或者验证的样本。对于难以收集的样本,可以设定备选收集方案,以备后期人工选择。工作人员只需浏览标本收集表格即可清楚知晓目前评价标本收集状态,解决了人力在浩如烟海的数据库里搜查的困难,节省了大量的时间和人力。

其次,智能化平台可以根据指南和行业标准,制定评价样本检测计划,包含评价周期、样本检测时间、频率、次数、顺序、检测仪器、评价所用的试剂批号等,待测样本按计划定时去指定仪器完成检测,以此确保评价计划按时执行,省略了手工检测的一系列繁琐的操作工作。

最后,智能化平台根据汇总的评价数据,按照逻辑进行统计分析,最终形成评价结果及结论。当评价结果无法通过时,智能化平台可以根据预设的补充程序进行补充评价试验。工作人员只需极少的人工干预即可浏览最终的评价报告,了解检测系统的整体性能。

以本实验室生化组现行的智能化仪器间比对为例。首先选择比对方案,完成各个项目需收集的样本个数及浓度范围设置。需执行比对时,操作人员选择比对仪器及比对项目,确认后软件自动搜索符合比对条件的标本,操作人员浏览比对样本清单后确认执行。所有比对样本会自动从流水线冰箱去膜后,到比对仪器进行检测,当所有检测完成后,数据自动生成比对表格,并进行数据拟合,操作人员只需浏览最终表格,确认结果后填写比对结论即可。具体流程如图1所示。

本实验室现已完成仪器间比对、留样再测比对、特定样本收集、及精密度评价的智能化设置,未来会继续开拓准确度、携带污染及多项式线性评价的智能化提升。

智能化在分析系统的方法学性能评价中的应用,由软件规范性能评价流程,数据全程溯源、简化了人员手工操作及干预,提升了比对的高效性、规范性和溯源性,降低实际工作的难度,是真正有助于方法学性能评价落在实处推广应用的有利工具。

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图1. 自动比对软件操作流程图

二、基于westgard 6 sigma理论智能化质控数据分析

在当前临床生化实验室室内质控中,大部分实验室仍然沿用传统westgard多规则的质控评价方式,但这种评价体系存在不同性能检测项目沿用同一评价标准、评价规则选取不够客观等种种问题。

2000年Nevalainen等第一次将工业生产中的6 sigma理论引入检验医学,使用σ尺度描述了临床试验时检验过程中的质量,总结了美国病理家协会(College of American Pathologists,CAP)的质量探索(Q-Probe)计划的重要质量指标的性能[3]。从此以后,检验界逐渐加大了对于6 sigma理论的研究和探讨。时至今日,6 sigma理论已可以深入评价质量控制环节的方方面面。当其应用于分析项目的质控数据分析时,可以依据检测项目的允许总误差(TEa)、偏倚(Bias)和变异系数(CV)计算出对应的σ值,σ值的水平即可预测分析质量,根据σ值选择该项目所对应的质控定制个数、质控频率和质控规则,从而实现有理有据的个体化质控管理模式[4]

但在实际临床工作中,对每个项目的σ值进行定期规范的评价,需引入较多计算参数,且计算过程较繁琐,故目前大多质控软件难以完全实现不同检测项目的个体化质控规则设置,更多的时候6 sigma质控数据分析是作为科研或者单次评价体系使用。

目前此方面应用范围较广的软件平台主要为国家卫健委临床检验中心官方网站中的6 sigma计算软件,但该软件的使用首先需要用户先人工梳理各项计算参数,录入参数后得到项目对应的σ值,而不同σ值所对应不同质控规则还需要在各实验室质控软件中人工设置。这一过程仍涉及大量的人工干预,其便利性及实时性不足,且未能将参数采集、数据计算、σ值分析至最终项目质控规则的个体化设置等过程融合贯穿。实际工作中亟需真正实现全程处理自动化智能化的软件平台。

借助于智能化平台,可以根据设置周期实时提取计算参数,包括但不限于不同项目偏倚(Bias)和变异系数(CV),监控靶值和变异系数(CV)的变化趋势,计算σ值,根据σ值的不同水平自动修正项目室内质控规则,并对所有评价项目性能做出整体分析几轮,明确急需提升检测质量的项目,将监控重点合理化分配。另外,还可以实现对于检测项目的σ值实时监控,对于σ值的变化设定警告限和控制限,工作人员能够清晰的从智能化平台了解到σ值的变化趋势,对于σ值和室内质控变化趋势进行分析,达到预警的目的,工作人员得以在失控出现前提前干预纠正。

三、质量指标(quality indicator,QI)的智能化统计分析

质量指标(quality indicator,QI)是质量管理(quality management,QM)工作中有效的量化型评估指标,是对一组内在特征满足要求的程度的度量[5]。它不但可监测和评价检验全过程中各个关键步骤的性能满足要求程度,同时还可监测实验室QM中的非检验过程[6]。ISO 15189:2012[5]指出实验室应建立质量指标体系对检验全过程差错进行定量评估,通过与质量规范进行比较来帮助实验室改进服务质量,达到质量目标。国外许多国家已经建立了QI项目,包括澳大利亚[7]、英国[8]、巴西[9]等国家。截止2015年,我国卫健委也颁布了15项临床检验专业医疗质量控制指标[6]。因此,利用好QI是进行质量管理的直接有效的手段。

在目前大多数临床实验室中,QI的数据采集及统计大多使用手工记录或LIS统计报表再进行人工数据统计分析[6],因其过程繁琐耗时及人力资源的限制,阻碍了QI的应用及实时监控质量管理体系。要破解此难题,在现在自动化的基础上,引入大数据人工智能分析的手段势在必行。

要做到QI智能化分析的第一步,实验室应立足于医院信息化系统(hospital information systerm,HIS)、实验室信息化系统(laboratory information systerm,LIS)和全实验室自动化系统(TLA)的中间体软件,打造数据联合共享的信息化平台,实现患者信息(包括性别、年龄、诊断、治疗及辅助检查等信息)与样本信息(包括各个时间节点、各环节处理人、样本状态、检测结果等)的全方位结合,这种畅通无阻的联合平台不光能实现QI的自动化统计,也是后文所提到的患者数据分析及自动审核的基础。

目前国内部分实验室已经实现通过信息系统统计部分QI,然而,之后的数据分析仍需人工处理,对于数据分析人员能力要求较高,且整体工作较为繁琐耗时。因此,要实现QI的智能化分析,需在自动统计QI的基础上,基于历史数据,对各项QI指标设置控制限及趋势分析,并通过人工智能大数据的学习,既有全面的统计分析结论,也有个体化的反馈意见,真正做到以QI作为提升质量管理的有效手段。具体操作流程以下述两个指标举例说明。

1. 以标本在“实验室内周转时间”此项QI为例。本实验室智能软件关于此指标的分析逻辑如下:首先,智能化统计平台在整体数据分析中可以分析比较当前实验室内周转时间的中位数及95百分位数是否合格,与既往数据生成趋势分析折线图,对于变化趋势一目了然;其次,根据不同样本来源、种类、检测项目分类生成统计报表,分析出哪一类型标本在此QI中需要提高;然后,分析此类标本在实验室各个环节的耗时与预期是否相符,即可明确导致超时的环节在哪里,根据实验室流程、仪器项目设置及人员安排可以做出针对性调整,以达到精益化管理的目的。如图2所示。

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图2. 实验室内周转时间智能化分析逻辑示例图

以本实验室生化组实际工作中某一月“实验室内周转时间”为例分析。生化组目前有5类不同的TAT要求,智能软件能够独立统计各项合格率,通过软件能直观看出总TAT、急诊生化、急诊激素、平诊生化、平诊免疫类标本TAT均满足95%的TAT合格率指标,但血气标本本月未能达标,如图3所示。

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图3. XXXX年X月生化组TAT统计表

通过软件对血气不同来源标本TAT进一步分析,如图4所示,可见急诊和门诊血气标本TAT良好,而住院标本TAT较长。

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图4. XXXX年X月血气标本分项周转时间统计表

最后,对住院血气标本各环节消耗时间统计,如图5所示,可见在“采集到接收”之间的转运环节是时间消耗最多的环节。针对此情况对标本交接、转运工人人数、运送标本路线等因素进行分析,最终确定了部分工人对于血气标本转运及时性意识不够及电梯等候时间较长是本次不合格的主要原因,遂加强了人员培训并设定转运路线及专用电梯,此后住院血气标本此项QI均保证在合格线以上。

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图5. XXXX年X月血气标本各环节消耗时间统计表

2. 以“检验报告不正确率”此项QI为例。本实验室智能软件关于此指标的分析逻辑如下:首先,智能化统计平台在整体数据分析中统计出总的检验报告不正确率及与既往数据的比较;其次,根据报告不正确原因进行分类统计,如结果不正确、病人信息不正确、标本信息不正确及报告格式不正确等,其中结果不正确还可细分为检测错误、传输错误、人工干预错误等;然后,智能化平台应将不同错误与对应处理环节或工作人员相关联,及时反馈信息,以达到实时监控、立即纠正、根据问题针对性改进或培训的目的。如图6所示。

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图6. 检验报告不正确率智能化分析逻辑示例图

以本实验室生化组实际工作中某年4月“检验报告不正确率”为例分析。通过软件可以直观看出4月差错报告数量与既往持平,同时软件根据报告更改内容也作出了分类统计,如图7所示。点击具体差错报告信息可以查阅修改人、修改时间、详细修改内容等信息,从而做到具体问题具体分析,采取针对性培训处理的措施。

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图7. XXXX年4月生化检验报告不正确统计图

从以上两个例子中可以看出,对于QI的分析和应用需要涉及大量的数据信息,特别是进行个性化有针对性的数据处理时,智能化数据平台可以快速有效的把数据分门别类、化繁为简,将数据流转化为可以直接提取的结论进行应用,促使我们对于日常工作流程做出精准的改进,打造精益化的流程。

四、基于患者数据的智能化全面质控分析

传统的室内质控对于分析系统的质量监测是有一定局限性的,存在质控品的稳定性、基质效应、监测浓度范围窄、价格昂贵、不能全时段覆盖、人工判断失控等缺点。且实验室内许多项目缺乏合适的质控品,也存在一定的质量安全风险。

为了选取一种合适的全时段质量监测手段,CLSI发布的《基于风险管理的实验室质量控制(EP-23A)》中明确指出“若患者群体和检测结果分布相对稳定,就可以监测患者监测结果的分布趋势,以检测系统的性能变化。这种技术消除了基质效应,可以检测系统误差”。而在2018年卫健委颁布《临床检验定量测定室内质量控制》的行业标准中,也将患者结果均值法、差值检测法、患者样品双份的极差质控法纳入到应用患者数据的质量控制法中。

目前各实验室应用多为移动均值法、加权移动均值法、指数加权移动均值法。这三种方法均为回顾性的分析方法,其中指数加权移动均值法的预警能力最高。

移动均值法受患者来源影响较大,特定群体的异常结果容易产生较大的偏倚,出现假失控的现象。实验室的检测标本量影响较大,样本越大误差检出率更高,假失控率越低,所以该法的检出功效取决于离群值所占比例。

加权移动平均法,是对观察值分别给予不同的权数,按不同权数求得移动平均值,并以最后的移动平均值为基础,确定预测值的方法。其观察期的近期观察值对预测值有较大影响,它更能反映近期变化的趋势。

指数移动加权平均法,是指各数值的加权系数随时间呈指数式递减,越靠近当前时刻的数值加权系数就越大。其计算量显著减小,通常用于监测流程的微小偏移,作为一种常用的时间序列预警分析模型,具有较高的预警能力。

无论是应用上述哪一种移动均值法,都涉及了大量的统计及运算工作,至少包括回顾周期的界定、加权系数的设定以及患者数据平均数的计算比较,仅依靠简单的数据处理软件无法长期有效的监控。实施这一类型的质量控制,必须依靠智能化的数据平台。所有数据经过统计分析,绘制EWMA Z分数图,根据平均数的偏移对检测系统误差做出及时预警。同时智能化平台能够提取TLA软件中的试剂信息、仪器报警信息、校准曲线参数、反应曲线等数据,将平均数偏移趋势与各类系统信息相结合,可以有助于工作人员清晰的判断系统误差的来源,诸如试剂批间差异、试剂稳定性、仪器性能原因、以及校准曲线参数差异等等原因所导致的系统误差,比传统的应用质控品的室内质控方法更灵敏的显示出系统误差,从而进行纠正。

五、自动审核

2017年7月8日,国务院印发《新一代人工智能发展规划》,将人工智能作为引领未来的战略性技术,自动审核是人工智能在医学检验领域的重要应用,不但可以提升实验室检测质量与效率,也是实验室走向智能化的关键手段。

国外对于自动审核的探索要早于我们。2005年,一项美国学者对临床生化和尿液常规检测标本的研究中,通过自动审核系统的设置,TAT从48min下降为38min,审核报告人员从14人减少为8.5人[10]。美国爱荷华州立大学医院的临床化学实验室历时13年将自动审核的通过率从40%提高至99.5%[11]。2018年加拿大学者发表了一篇运用6sigma方法对自动审核系统进行持续改进的论文。通过对常规生化和免疫项目审核规则中审核范围和Delta Check范围的优化,研究中的3家实验室自动审核通过率分别从40%~60%提高至90%,报告通过率从小于62%提高至大于90%,各检测项目通过率从小于80%提高至大于95%,整体TAT下降了1/3。同时研究发现人工审核花在每张报告上的时间是原来的3倍,工作人员可以花更多的时间在疑难或有潜在风险的检验报告上[12-13]

在2006年,CLSI发布了《临床实验室检验结果的自动审核标准指南(AUTO-10A)》,提供了建立自动审核系统的框架和建议。2019年CLSI重新发布了《临床实验室检验结果的自动审核标准指南(AUTO-15A)》,在原指南基础上做了不同程度的修改,更适合当前检验审核的临床需要。

近十年来,我国的医学实验室开始建立和使用自动审核系统,主要集中在大型三甲医院检验科。陆怡德等关于临床生化报告自动审核的研究是国内较早发表的文献,标本周转时间(TAT)从5.5h降至3.2h[14]。夏良裕等罗列了50个常规生化和免疫项目具体审核规则,包括审核范围、Delta check范围和比对时间间隔,信息系统可对78%的样本实施自动审核。每日平均测试数增加1倍,工作人员减少50%,平均样本周转时间(TAT)缩短70%[15]。温冬梅等建立的生化免疫自动审核系统改进后,临床生化报告自动审核通过率从53.4%提高到87.0%;报告审核的平均TAT从46.3min减少至3.7min,下降幅度高达97.7%;发光免疫报告自动审核通过率从40.2%提高到89.0%,报告审核的平均TAT从14.6min降低至3.3min,下降幅度达77.4%[16]

2018年8月,卫健委颁布《临床实验室定量检验结果的自动审核》文件,规定了自动审核程序设计、建立、验证的一般性流程和方法及其应用管理,在遵循本实验室的操作规程的前提下,按照临床实验室设置并已经过验证的规则、标准和逻辑,由计算机系统自动对检测结果进行审核并发布检验结果成为医疗记录的行为。在此过程中,与本实验室预设的可接受标准相符的结果自动输入到规定格式的患者报告中,无需任何外加干预。

自动审核的建立是目前临床生化检验智能化方向探索较多的领域,随着探索的深入,目前的规则设置分类已不再局限于仅针对检测标本信息的审核,例如室内质控、参考区间判断、审核范围设定、逻辑规则判断、Delta check等方面。HIS、LIS及TLA信息数据的共享互通,自动审核已经逐步扩展到针对患者信息(年龄、性别、诊断、科室、用药情况及治疗手段的干扰或影响)、患者人群分布、患者数据移动均值等多方面判断规则体系,将患者与标本信息多维结合,保持高质量的报告审核水平,解放人力提高效率。

智能自动化技术的基本特征就是智能化和集成化,智能化采用人工智能、知识工程、神经元网络理论、大系统理论等,使系统具有人的某些智能,能替代或扩展人的脑力劳动,并实现脑力劳动自动化。可以说,智能化是自动化的进一步提升。两者的区别在于:自动化只是硬件单纯的进行各种设定动作;智能化则是在硬件底层导入软件架构,让硬件的动作信息得以被搜集,进而累积成庞大数据库,在数据收集的同时,对数据的做出分析判断,最后做出决策参考。这是一个庞大而复杂的工程,应用到检验界,涉及整个产业链,需要仪器制造商、信息软件厂商(包括HIS、LIS、以及某些中间体软件的制造商)、实验室等各环节所涉及部门的相互合作,单靠某个环节的推动作用非常有限,其中还有很多技术和利益的问题需要协调。所以将自动化升级为智能化,供需两端都必须有全新的认识。要让生产设备由自动化升级到智能化,硬件制造厂商不仅要扮演供应角色,更要成为最好的咨询者。

那么从生化检验自动化到智能自动化还有多长的路要走?

就目前而言,要真正实现智能化还面临很多难题,目前所谓的智能化准确来说还是半智能化。虽然目前看来,在很多数据处理方面都实现了一定的智能化,但是真正能实现一整套智能化解决方案的实验室很少。智能化从概念变为现实中完整的产业链及实验室工作流程很长的路要走。

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